İstanbul'un fethinde esir düşen Rumlar'dan olup, saray hizmetine alınmıştır. Enderun Mektebi'nde yetiştirilerek yükselmiş ve bu arada Fâtih 'in îtimâdını kazanmıştır. 1471'de İshak Paşa, Ankara'ya kadar yürüyen Karamanoğlu Kasım Bey'e karşı başarılı olamadığından azledilince Mehmed Paşa sadrazamlığa yükseldi.

Bu dönemde Üsküdar'daki külliyesini tamamladı. 1472 senesi yazında, Karamanoğulları'nı himayesi altına almış olan Akkoyunlu Hükümdarı Uzun Hasan'ın bir ordusunun Tokat'a ilerleyip şehri zaptederek yağma ettiği haberi üzerine veziriazamlıktan azledildi ve bir müddet sonra da îdam edildi.

Bâzı Osmanlı tarihçileri, Mehmed Paşa hakkında olumsuz ifadeler kullanmaktadır. Fetihten sonra İstanbul'a nakledilenler ve ulemâya tahsis edilen evlerden kira alınması kararındaki rolü ile vezirliği sırasında ulemâya ve fakirlere dağıtılması gereken in'amları, elbiseleri ve kumaşları verdirmediği şeklinde bilgiler bulunmaktadır.

Üsküdar'da Şemsi Paşa Câmii'nin üstündeki sırtta inşa ettirdiği Külliyesinden günümüze yalnızca câmi ile türbe ulaşmıştır. Rum Mehmed Paşa Câmii tabhâneli câmiler grubuna girer. Ancak merkezî kubbe mihrap yönünde bir yarım kubbe tarafından desteklenmiştir. Binanın iki yanındaki kubbeli ikişer küçük oda tabhâne kısmını teşkil eder. Sekiz pencereli kasnak üzerinde yükselen ana kubbenin ağırlığı geniş tuğla kemerler tarafından taşınmaktadır. Son cemaat yeri altı sütuna oturan tuğla kemerlerin taşıdığı beş kubbeli tarzda inşa edilmiştir. Harime girişin iki yanındaki ahşap mahfillerden biri hanımlar mahfili olarak kullanılır. Hoca odasına dönüştürülmüş olan Batı tarafındaki mahfil direkler tarafından taşınmaktadır. Merkezî kubbenin örttüğü mekândan geniş bir kemerle asıl ibadet mekânına geçilir. Bir sekiyle yükseltilen bu bölümün üzeri yarım kubbeyle örtülüdür. Harimin iki yanında ve harimden daha alçakta yer alan tabhâne odaları ana kubbenin örttüğü orta mekâna basık kemerli ikişer kapı ile açılmaktadır. Kubbeleri çokgen kasnak üzerinde yükselen mekânlar günümüzde depo olarak kullanılmaktadır.

Minâre, câminin beden duvarına batı yönünden bitişiktir. Tuğla malzeme kullanımı, dalgalı saçak hatları, yuvarlak kubbe kasnağı gibi özelliklerinden dolayı Bizans dinî mîmârisini andırdığı ileri sürülen câmii'nin bu özelliğinin bânisinden kaynaklandığı söylenmiş ve tenkidlere uğramıştır. Câminin güneybatı yönünde yer alan sekizgen planlı, kubbeli türbede Rum Mehmed Paşa'nın medfun olduğu kabul edilmekle birlikte bir rivâyete göre Tire'deki câminin yanındaki türbede cesedi, burada ise başı gömülüdür.